适应证

• 治疗18岁以上成年r／rB - ALL患者

临床研究

• 关键性注册临床研究HY001201研究
  • 研究类型：前瞻性、多中心、单臂II期研究
  • 纳入患者：18 - 65岁的r／rB - ALL患者
  • 主要终点：3个月时的总缓解率（ORR，以完全缓解（CR）＋伴血液学不完全恢复的完全缓解（CRi）计算）
  • 疗效数据
    • 治疗后3个月内ORR达82.1％，3个月时ORR达64.1％
    • 中位随访8个月，中位缓解持续时间（DOR）、无复发生存（RFS）和OS均未达到
    • 3个月时仍缓解患者，预计12个月的DOR率、RFS率与OS率分别为80％、80％和85.6％
    • 未接受造血干细胞移植，缓解最长超18个月且仍缓解
    • 3个月缓解患者，后续是否移植OS差异无统计学意义
  • 安全性
    • ≥3级细胞因子释放综合征（CRS）发生率10.3％
    • ≥3级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生率7.7％
    • 所有患者经对症处理后均恢复，无CRS、ICANS所致死亡

患者筛选及基线评估

• 患者筛选：评估治疗可行性，考虑病史、体能状况、脏器功能、疾病状态等因素
• 基线评估指标
  • 疾病确诊：确诊为成年人复发或难治B - ALL且CD19表达阳性
  • 一般检查：体格检查、生命体征、体能状态评分等
  • 血常规：基于医疗中心实践
  • 病原学检查：需检查HBV、HCV等多种病毒及梅毒螺旋体
  • 影像学检查：心脏超声、腹部B超等，特定情况做颅脑增强MRI和胸部增强CT
  • 妊娠检查：育龄期女性血清或尿β - HCG检查，妊娠或哺乳期患者排除
  • 肝功能：AST/ALT、总胆红素等指标要求及特殊情况处理
  • 肾功能：血肌酐、肌酐清除率要求
  • 肺功能：无肺部活动性感染，非吸氧状态下血氧饱和度要求
  • 心功能：排除多种心脏相关疾病情况

白细胞单采

• 单采评估原则
  • 评估前序治疗药物洗脱期，进行体能状态、感染等评估及多项检查判断是否满足单采要求
  • 按单采室操作指南单采，单采前后测生命体征，密切观察疑似不良反应
  • 单采后密切观察和处理不良反应
• 白细胞单采注意事项
  • 使用符合要求单采机进行操作
  • 单采使用枸橼酸钠抗凝剂
  • 根据绝对淋巴细胞计数判断及调整处理全血容量
  • 采集细胞数至少$1\times 10^{9}$MNC
  • 白细胞单采产物总体积40 - 120ml
  • 采集袋用热合机密封，热封至少2次，间隔至少3cm
• 单采前评估
  • 药物洗脱期评估
    • allo - HCT：allo - HCT 后复发患者可入组；回输前 4 周内未使用 GVHD 治疗药物；停用免疫抑制药物至少 2 周且无 GVHD
    • 供者淋巴细胞输注：至少 4 周
    • 大剂量化疗：2 - 4 周
    • 鞘内治疗：1 周
    • 短效细胞毒性／抗增殖药物：3d
    • 粒细胞集落刺激因子：单采前 2 周内无长效 G - CSF 使用；5d 内无短效 G - CSF 使用
    • 放疗：CNS 部位放疗结束至少 8 周，肺部 2 周，其他部位 1 周
    • TKI：3d
    • 全身糖皮质激素治疗：至少 3d，理想 7d
  • 其他评估指标
    • 体能状态：ECOG 评分 0 - 2 分
    • 血常规及凝血功能：单采当天（或 24h 前）全血细胞计数及分类检查，单个核细胞总数不低于 1x10⁹／L；建议 Hb＞60g/L，ALC≥0.3x10⁹／L，Plt＞30x10⁹／L
    • 电解质和肾功能：需要
    • 病毒和梅毒螺旋体感染病原学检查：血清学检测，阴性则无需核酸检测
    • 新型冠状病毒感染：阳性患者应推迟单采

桥接治疗

• 适用情况：部分疾病进展迅速的 B - ALL 患者，单采后回输前进行，稳定低肿瘤负荷可不进行
• 方案决策：多学科团队评估，以不良反应最小化为原则，如 MP 方案
• 药物洗脱期建议：CAR - T 输注前 4 周内不用聚乙二醇 - 门冬酰胺酶；1 周内不用蒽环类等；3d 内不用糖皮质激素等；1 周内不进行放疗（肺部 2 周，CNS 部位 8 周）和鞘内治疗

清淋化疗

目的及评估

• 目的：清除免疫抑制因素，创造免疫微环境，防止免疫排斥
• 评估：确认 CAR - T 完成制备且符合标准，评估疾病负荷及检查指标

基本要求

• 时间：纳基奥仑赛注射液输注前 5d 内进行
• 推荐方案：氟达拉滨 25 - 30mg／㎡，1 次／d，连续 3 或 4d；环磷酰胺 500mg／㎡，1 次／d，连续 2d 或 300mg／㎡，1 次／d，连续 3d
• 回输时间：化疗结束第 2、3 天
• 调整：医师可根据患者情况调整方案，超过 2 周未输注需重新评估

成品交付

• 追溯系统：基于 COI 和 COC 建立，患者使用唯一追溯码
• 接收核对：核对产品信息，检查运输箱，扫描标签确认信息，查看温度计，核对随行物品及文件

输注

输注前患者评估

• 活动性感染：推迟输注至感染控制
• 体液超负荷或充血性心力衰竭：推迟输注
• 药物无法控制的心律失常：推迟输注
• 需要升压药支持的低血压：推迟输注
• 新发或恶化的≥3 级其他非血液学器官功能障碍：推迟输注或评估风险／获益
• 自清淋治疗起状况显著恶化：推迟输注或评估风险／获益
• 神经系统评估：常规评估
• 辅助供氧下血氧饱和度≤0.95：推迟输注或评估风险／获益

输注前注意事项

• 急救准备：备托珠单抗和急救设备药物
• 复苏要求：37℃水浴复苏，不接触锅壁和格栅，手持，复苏后尽快输注，20 - 25℃保存 1h
• 输液器要求：带滤网双头输液器，0.9％NaCl 溶液冲管，不用白细胞过滤器

输注剂量及要求

• 剂量：推荐剂量（0.5x10⁸CAR - T 活细胞，范围 0.2x10⁸ - 0.6x10⁸CAR - T 活细胞）
• 输注速度：重力 15min 输完，冲洗 2 - 3 次

输注相关不良反应防治及监测

• 不良反应：恶心、呕吐等，罕见严重呼吸抑制等
• 预防措施：输注前 1h 给抗过敏药，避免全身性皮质类固醇激素
• 监测：床边准备设备药物，密切关注生命体征，不良反应处理及监测 CAR - T 动态

不良反应管理

输注后患者管理

• 留院监测：至少 2 周，后 2 周在附近观察
• 患者教育：告知注意事项，发放提示手卡，出现情况及时就医并告知治疗史

输注后早期（输注结束至 28d）不良反应管理

CRS

• 分级标准：参考 ASTCT 分级标准
• 临床处理：不同级别有不同处理方案，确保托珠单抗可用，严重者心电、血氧监测等

ICANS

• 诊断：根据 ICE 评分，结合症状、影像，排除其他疾病，必要时脑脊液流式细胞学检测
• 分级与处理
  • 分级参考
    • ASTCT分级标准
  • 各级表现及处理
    • 1级
      • ICE评分7 - 9分，可自主苏醒，无颅内压升高等
      • 支持治疗，避免CNS抑制药物等
    • 2级
      • ICE评分3 - 6分，可被声音唤醒，无颅内压升高等
      • 继续1级处理，可静脉用糖皮质激素
    • 3级
      • ICE评分0 - 2分，可被触觉刺激唤醒，有癫痫等
      • 继续2级处理，转ICU，脑水肿对症处理
    • 4级
      • ICE评分0分，有昏迷、长时间癫痫等
      • 在3级基础上，可考虑机械通气、抗癫痫治疗等
  • 处理措施参考
    • CAR - T治疗成年人B - ALL中国专家共识（2022年版）
    • CAR - T治疗相关神经系统不良反应管理中国专家共识（2022年版）

抗癫痫药物预防性使用

• 首次出现轻度神经症状
  • 考虑预防性用左乙拉西坦
• 特定病史患者
  • 纳基奥仑赛注射液给药前预防性给予左乙拉西坦
• 临床试验方案建议
  • 回输前1天至回输后30天预防性使用左乙拉西坦

感染

• 常见情况
  • 输注后30d内，多为细菌或呼吸道病毒感染
• 处理原则
  • 尽早明确病因，不推迟抗感染治疗
  • 以各医疗机构规程为准
• 分级与防治参考
  • NCI CTCAE 5.0版
  • 相关专家共识

噬血细胞性淋巴组织细胞增生症／巨噬细胞活化综合征（HLH／MAS）

• 定义
  • 促炎性细胞因子释放等导致的综合征
• 鉴别
  • 与CRS、感染及骨髓抑制相鉴别
• 临床表现
  • 铁蛋白＞10 000μg／L等
• 分级与处理参考
  • NCI CTCAE 5.0版
  • CAR - T治疗成年人B - ALL中国专家共识（2022年版）

输注后中长期（输注后28d后）不良反应管理

B淋巴细胞发育不良和低丙种球蛋白血症

• 原因
  • CAR - T靶点累及正常B淋巴细胞
• 分级
  • NCI CTCAE 5.0版
• 监测与治疗
  • 3个月内每月监测IgG，低水平或感染时输注丙种球蛋白
  • 3个月后仍异常则继续替代治疗

长期血细胞减少

• 定义
  • 血细胞减少超过28d或化疗后3个月
• 分级
  • NCI CTCAE 5.0版
• 处理
  • 监测血细胞计数，对症支持，适时用血制品
  • 14d CRS窗后可考虑用造血刺激因子

病毒再激活

• 高危因素
  • CAR - T治疗诱导B淋巴细胞消减
• 防治策略参考
  • 靶向B细胞和浆细胞的CAR - T治疗中防治乙型肝炎病毒再激活的中国专家共识（2021年版）

长期（输注100d后）随访

• 随访团队
  • 多学科诊疗（MDT）团队
• 随访建议
  • 各项检查及频率（骨髓穿刺、MRD、血细胞计数等）

结语

• 纳基奥仑赛注射液疗效与安全性
  • 在成年人r／r B - ALL中显示良好疗效和安全性
• 临床研究进展
  • 复发难治非霍奇金淋巴瘤、儿童r／r B - ALL等研究正在进行中